Les urgences en hémato‐oncologie pédiatrique

ARTICLE

Auteur(s) : Isabelle Aerts, Hervé Brisse*, Daniel Orbach

Département de pédiatrie, * Département d’imagerie, Institut Curie, Paris

Complications métaboliques

Syndrome de lyse

Il s’agit des perturbations biologiques observables à la suite de la lyse massive et rapide de cellules cancéreuses : hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie avec hypocalcémie. Elle est liée à la destruction cellulaire survenant parfois spontanément en dehors de tout traitement, mais le plus souvent au début de la chimiothérapie. Elle survient alors le plus souvent entre le 1^er et le 5^e jour suivant le début de la chimiothérapie. La libération brutale dans le sang d’ions et de molécules d’origine intracellulaire peut être à l’origine de graves désordres métaboliques possiblement mortels. Cette complication s’observe dans le cadre des traitements des tumeurs à temps de doublement rapide (renouvellement cellulaire important), essentiellement lymphome de Burkitt et leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) hyperleucocytaire. Les risques principaux de cette complication sont l’insuffisance rénale aiguë (IRA) dont les mécanismes peuvent être multiples, et l’hyperkaliémie. Les facteurs de risque de survenue de ces anomalies sont, en dehors de la présence d’un lymphome de Burkitt ou d’une LAL, la taille initiale de la tumeur, la présence d’une insuffisance rénale préexistante, le taux de LDH circulant et l’injection concomitante de produits de contraste iodés.

La destruction des lymphoblastes entraîne une libération dans la circulation des déchets intracellulaires : potassium intracellulaire, phosphore organique ou inorganique (les lymphoblastes contiennent 4 fois plus de phosphore que les lymphocytes normaux) et acide urique provenant de la destruction des acides nucléiques.

Hyperuricémie

Dans ces pathologies, même si le taux sanguin d’acide urique (AU) au diagnostic est normal, il existe une hyperuricurie se majorant après le début du traitement. Lorsque le seuil d’excrétion tubulaire de l’AU est dépassé, apparaît une hyperuricémie. Il existe donc une haute clairance urinaire de l’AU, quel que soit le taux sérique. Cet AU en excès est responsable de dépôts tubulo-interstitiels avec obstruction tubulaire et obstruction des microvaisseaux médullaires rénaux. La solubilité de l’AU augmente lorsque le pH urinaire augmente expliquant l’intérêt de l’alcalinisation (à pH = 5, limite de solubilité 150 mg/l, à pH = 7, solubilité 2000 mg/l).

Hyperphosphatémie

Souvent décalée par rapport à l’hyperuricémie, l’hyperphosphorémie survient en général entre le 1^er et le 5^e jour suivant le début du traitement et est responsable :

• d’une hyperphosphaturie par augmentation de la filtration glomérulaire et diminution de la réabsorption tubulaire ;

• d’une hypocalcémie. Le produit [calcium ionisé x ions HPO₄ ^– ] est relativement stable. Le risque de précipitation tubulo-interstitielle survient lorsque ce produit dépasse 4,6 mmol/l. L’alcalinisation sanguine diminue la fraction ionisée du calcium et majore les symptômes d’hypocalcémie (tétanie, convulsion). En cas d’apport de calcium inadéquat, il existe un risque de précipitation intra-tissulaire des cristaux phophocalciques avec néphrocalcinose, voire lithiase urinaire. Cette précipitation est majorée en milieu alcalin ;

• l’acidose métabolique est, par ailleurs, responsable d’une sortie de phosphore intracellulaire. Cette hyperphophorémie est aussi fortement majorée par une IR préexistante.

Hyperkaliémie

Elle peut être très brutale et est liée à la libération du potassium intracellulaire. Elle peut engager le pronostic vital.

L’insuffisance rénale aiguë n’est pas systématique mais concourt à la gravité de cette complication. Elle majore l’intensité de l’hyperkaliémie, l’hyperphosphorémie et l’hyperuricémie. Le plus souvent, il s’agit d’une néphropathie tubulo-intersticielle par dépôts et précipitation intratubulaire d’AU ou de cristaux phosphocalciques [1]. La mise en route d’une hyperhydratation alcaline et d’un traitement hypo-uricémiant permet le plus souvent la dissolution des cristaux d’urates et la normalisation de la fonction rénale.

Il faut cependant toujours rechercher et éliminer une cause associée d’IRA :

• uropathie obstructive par compression tumorale,

• infiltration lymphomateuse ou leucémique des reins,

• déshydratation intravasculaire associée,

• association de médicaments néphrotoxiques (aminoside, diurétique, produits de contraste radiologiques).

Traitement

Le traitement principal passe par la prévention dès qu’une suspicion clinique de lymphome de Burkitt ou de LAL est faite. Celle ci repose sur l’association d’une hyperhydratation alcaline surveillée associée à un traitement hypo-uricémiant.

• L’hyperhydratation alcaline comportera 3 l/m²/j de liquide associant pour 2/3 de glucosé à 5 % (sans potassium, ni calcium) avec en Y 1/3 de bicarbonate de sodium à 1,4 %. Cette hyperhydratation alcaline sera contrôlée pour avoir une diurèse d’au minimum 70 % des apports intraveineux (au besoin grâce au Furosémide-Lasilix^® 0,5 mg/kg IV lente ou au mannitol IV) et le pH urinaire sera maintenu > 7 (surveillance des bandelettes urinaires à chaque miction).

• Traitement hypo-uricémiant : inhibiteurs de l’urate oxydase (Uricozyme^® 1 amp/20 kg de poids (maximum 3 amp) à répartir toutes les 6 à 8 heures ou Fasturtec^® -Rasburicase : 0,2 mg/kg en IVL 30’ 1 × /j 5j) [2, 3] à débuter en même temps que la chimiothérapie.

• La plupart des protocoles de chimiothérapie à risque de syndrome de lyse comporte une chimiothérapie initiale modérée en début de traitement (« préphase » thérapeutique) afin d’éviter une lyse cellulaire trop importante.

• À l’heure actuelle, grâce à ces mesures préventives, les indications d’épuration extra-rénale sont devenues rares : K⁺ > 7 meq/l, uricémie > 600 mmol/l, créatininémie > 10 fois la normale, phosphorémie > 3,2 mmol/l, oligoanurie persistante [1].

Hypercalcémie

En oncologie pédiatrique, l’hypercalcémie est rare (0,5 % des enfants traités) et est le plus souvent signe de métastases osseuses ou médullaires (neuroblastome, leucémie, lymphome non hodgkinien). Elle peut aussi être d’origine paranéoplasique (sécrétion d’une substance PTH like : PTHrp lors des tumeurs rhabdoïdes). L’hypercalcémie (Ca > 2,60 mmol/l) est dangereuse en raison de ses conséquences digestives (vomissements et constipation), rénales (syndrome polyuro-polydipsique), neurologiques (asthénie, pseudoparalysie, agitation, convulsion, coma) et cardiaques (raccourcissement du QT et du segment ST, tachycardie et HTA). Il existe donc un risque de déshydratation, de collapsus et d’arrêt cardiaque.

Propositions thérapeutiques [4-6]

La prise en charge des hypercalcémies chez l’enfant n’est pas bien codifiée et s’appuie sur des données de la littérature encore peu nombreuses. Dans notre département de pédiatrie, nous utilisons les recommandations thérapeutiques suivantes :

En cas d’hypercalcémie totale modérée (entre 2,8 et 3,5 mmol/l) et asymptomatique, arrêt des apports en calcium et vitamine D, début de la chimiothérapie, mise en place d’une hyperhydratation : 3 l/m² /j de sérum glucosé 5 % avec 3 g/l Nacl (ajout de 1,5 g/l KCl en l’absence d’hyperkaliémie associée). Elle permet à elle seule de corriger la plupart des hypercalcémies modérée. Surveillance du bilan entrée-sortie. N’utiliser le Lasilix^® Furosémide (calciurétique) qu’en l’absence de déshydratation ou après correction de celle-ci. Ce médicament est surtout utile pour maintenir une diurèse forcée (> 70 % des apports).

En cas d’échec, associer des corticoïdes type predniso(lo)ne (inhibiteur de l’absorption digestive du calcium, blocage de la résorption osseuse) : 2 mg/kg/j répartis en 2 prises par jour par voie intraveineuse ou orale. L’efficacité est lente (3 à 5 jours) et modeste et surtout efficace dans les cancers hématopoïétiques (lymphomes, LAL).

En cas d’hypercalcémie sévère (> 3,5 mmol/l) ou entre 3 et 3,5 mmol/l mais symptomatique, en plus des traitements précédents, rajouter un bisphosphonate (inhibiteur de la résorption ostéoclastique) : ce sont des médicaments d’action lente (début en 2-3 j, maximum vers J₇) mais très efficaces et avec un effet durable (> 1 mois). Du fait de son efficacité, il existe un risque d’inertie avec hypocalcémie profonde nécessitant une surveillance prolongée après l’administration du produit. Le produit le plus utilisé en pédiatrie est l’Arédia^®, acide pamidronique (15 mg/5 ml ; 60 mg/10 ml ; 90 mg/10 ml ; pas de comprimé). En pédiatrie, les posologies exactes ne sont pas connues et ce médicament a été peu utilisé. Les doses utilisées vont de 0,5 à 1 mg/kg/j mais peuvent aller jusqu’à 2 mg/kg/j (60 mg/m²) en cas d’hypercalcémie majeure (> 4 mmol/l) avec un maximum de 90 mg/j. Une injection IVL sur 4 heures est souvent suffisante mais peut éventuellement être répétée une fois à H₄₈ en cas d’échec ou de récidive de l’hypercalcémie. Les effets secondaires pouvant survenir sont les suivants : fièvre à J₂ (20 %), réaction au point d’injection, nausées, vomissements, céphalées, modification de la tension artérielle.

La correction d’une carence d’apports en phosphore est à éviter en raison du risque de précipitation des cristaux phospho-calciques.

En cas d’hypercalcémie majeure (> 5 mmol/l) ou directement menaçante, les traitements sus-décrits seront systématiquement associés (hyperhydratation + calcitonine + bisphosphonate + prednisone). Le transfert vers une unité de surveillance continue est nécessaire. La Calcitonine GNR^® (inhibiteur de la résorption osseuse et calciurétique) (50 UI/1 ml ; 80 UI/0,8 ml) est exceptionnellement utilisée. C’est un traitement d’action rapide (2-3 h) mais d’efficacité temporaire (8-12 h) et moyennement efficace. Son indication princeps est l’hypercalcémie rapidement menaçante (> 4 mmol/l) en association avec les bisphosphonates. Les posologies pédiatriques sont aux alentours de 1-2 UI/kg × 4/j par voie sous-cutanée ou intramusculaire ou 4-8 UI/kg/j en 1 IVL sur 6 h dans 500 ml de sérum physiologique.

Enfin, en cas d’hypercalcémie réfractaire, il est possible de proposer une dialyse avec bains pauvres en calcium qui peut corriger rapidement les taux de calcium.

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

L’hypersécrétion d’hormone antidiurétique (ADH) entraîne une oligurie avec rétention d’eau. L’hypervolémie qui s’ensuit est responsable, via la sécrétion probable d’un peptide natriurétique, d’une perte rénale sodée. Passés les quelques jours d’installation du syndrome, la natriurèse est le reflet des apports. Le mécanisme de l’hyponatrémie est donc mixte, par dilution et par déplétion. L’hyponatrémie d’installation rapide est responsable d’une hypertonie relative intracellulaire pouvant entraîner un oedème cérébral expliquant les signes cliniques : asthénie, céphalées, troubles de la conscience, convulsions puis coma. Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH) est donc à suspecter devant toute hyponatrémie dans un contexte favorisant.

En oncologie pédiatrique, les étiologies sont multiples :

• Tumorale (stimulation directe sur la post-hypophyse ou sécrétion ectopique) : tumeur cérébrale, lymphome.

• Toxique (mécanisme direct par métabolites ayant une action LVP-like ou indirecte sur la post-hypophyse) : Vincristine^®, Aracytine^®, Endoxan^®, Holoxan^®. Il convient de rester prudent car ces deux dernières chimiothérapies s’administrent avec une hyperhydratation pour prévenir leur toxicité rénale et vésicale.

• Infectieuse (par action directe ou indirecte) : encéphalite virale ou bactérienne, méningite bactérienne, pneumopathie sévère, aspergillose pulmonaire.

La mesure de l’osmolarité est plus fiable que la densité urinaire car elle n’est pas perturbée par la présence d’une hématurie, d’une protéinurie, de mannitol ou de produit de contraste radiologique. L’osmolarité (sanguine ou urinaire) peut se mesurer ou se calculer selon la formule suivante : osmolarité (mOsm/l) = (Na + × 1,86) + glycémie (mmol/l) + urée (mmol/l). L’osmolarité plasmatique physiologique est entre 285 et 310 mOsm/l. L’osmolarité urinaire varie entre 50 et 1 000 mOsm/l selon l’état d’hydratation. Au cours des SIADH, l’osmolarité urinaire est toujours plus élevée que prévu, compte tenu de l’osmolarité plasmatique.

La difficulté est de différencier le SIADH des autres causes d’hyponatrémie : insuffisance rénale sévère où la créatininémie est élevée, administration excessive de diurétique ou tubulopathie, mais il existe souvent une baisse d’autres ions (potassium, magnésium, phosphore), intoxication à l’eau mais l’osmolarité urinaire est basse (< 100 mOsm/l), perte sodique digestive ou défaut d’apport (natriurèse basse < 20 mEq/l).

En pratique

• Le traitement est la restriction hydrique d’autant plus sévère que l’hyponatrémie est importante. Le bilan sodé des enfants ayant un SIADH est souvent négatif : les apports de sel peuvent être associés à une restriction hydrique. L’apport rapide de sodium permet une évacuation de l’eau accumulée dans le système nerveux central mais pourrait être source de myélinolyse centropontique : l’objectif du traitement est donc de corriger rapidement la natrémie jusqu’à un seuil protégeant des convulsions (Na⁺ > 120 mmol/l), puis de la normaliser progressivement en quelques jours (< 0,5 mmol/l/h) [8, 9].

• Le traitement étiologique est débuté en association aux autres thérapeutiques.

En présence de troubles de la conscience ou de convulsions attribuables à l’hyponatrémie  

• Restriction hydrique (RH) maximale : 20 ml/kg/j associée à des apports sodés (Nacl 1,5 mmol/kg en IVL 15-30 mn puis 2 mmol/kg en 2 heures). Moduler les apports en fonction du contrôle du ionogramme sanguin et calculer les apports sodés à apporter selon la formule suivante en essayant de ne pas corriger la natrémie de plus de 12 mmol/l/j : nombre de mmol de Na⁺ à prescrire par jour = poids (kg) × 0,6 × (natrémie désirée après 24 h - natrémie mesurée actuelle) [10].

• Discuter l’emploi de Dilantin-Dihydan^® 15-20 mg/kg IVL 30 mn en cas de convulsions (qui possède en plus une action inhibitrice de la sécrétion hypophysaire d’ADH).

• Le lasilix-Furosémide^® peut être utile en cas d’échec du traitement précédent mais à condition d’y associer systématiquement une restriction hydrique maximale et de s’assurer que les apports sodés sont supérieurs aux pertes urinaires (bilans entrée-sortie hydrique et sodé stricts).

En l’absence de signes neurologiques  

• Si la natrémie est < 110 mmol/l : RH maximale avec apports sodés (Nacl 1,5 mmol/kg en IVL 15-30 mn + / – 1,5 mmol/kg en IVL sur 2 heures). Faire ensuite un contrôle du ionogramme sanguin et calculer les apports sodés à apporter selon la formule précédente en essayant de ne pas corriger la natrémie de plus de 12 mmol/l/j. 

• Si la natrémie est entre 110-120 mmol/l : RH maximale (20 ml/kg/j). En cas d’échec après 12 à 24 h, rajouter du sel. 

• Si la natrémie est > 120 mmol/l : RH modérée (50-75 % des besoins de base).

• Certains médicaments sont à proscrire temporairement car ils augmentent l’action de l’ADH : paracétamol, Indocid^®, Tégrétol^®, morphine.

• Si apparaissent des troubles de la conscience en cours de traitement, se méfier d’une correction trop rapide de l’hyponatrémie : faire un contrôle du ionogramme sanguin et perfuser du sérum glucosé à 5 % pur jusqu’à correction des troubles neurologiques.

Le transfert en unité de surveillance continue est nécessaire en cas de troubles de la conscience et convulsions, natrémie < 110 mmol/l (indication absolue) et doit se discuter en cas de natrémie entre 110 et 120 mmol/l (indication relative). La surveillance portera sur les paramètres clinico-biologiques jusqu’à disparition du SIADH, c’est-à-dire jusqu’à l’abaissement de la densité urinaire, la disparition de l’oligurie et la correction de la natrémie.

Hyperleucocytose maligne

L’hyperleucocytose tumorale maligne est définie par un taux de globules blancs circulants supérieur à 100 000/mm³. Mais les signes cliniques en rapport avec la leucostase apparaissent pour des taux supérieurs à 200 000/mm³ au cours des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), et plus de 300 000 dans LAL et les leucémies myéloïdes chroniques (LMC). Cette complication est retrouvée chez 9 à 13 % des enfants atteints de LAL, 5 à 22 % de ceux ayant une LAM et chez la quasi-totalité des enfants ayant une LMC [11]. Elle entraîne une augmentation de la viscosité sanguine responsable, au niveau cérébral, d’altérations vasculaires et d’hémorragies. Au niveau pulmonaire, les agrégats de cellules leucémiques s’accumulant dans les capillaires vont provoquer une atteinte des alvéoles pulmonaires. L’hyperleucocytose maligne peut donc être responsable du décès du patient par hémorragie ou thrombose cérébrale, d’une détresse respiratoire par leucostase pulmonaire ou de troubles métaboliques en rapport avec le syndrome de lyse tumorale lié à l’importance de la blastose sanguine.

La majorité des enfants présentant une hyperleucocytose maligne est asymptomatique mais certains présenteront des signes cliniques à type de céphalées, troubles visuels, gêne respiratoire avec cyanose, troubles de la conscience ou convulsions. Des anomalies à type d’œdème papillaire ou de distension des vaisseaux rétiniens peuvent être constatées à l’examen du fond d’œil.

La prise en charge thérapeutique comportera, outre un traitement étiologique précoce (corticothérapie, chimiothérapie), une hyper-hydratation prudente en prévention du syndrome de lyse tumorale et des transfusions plaquettaires en cas de thrombopénie importante afin de prévenir les hémorragies cérébrales. Les transfusions de culots globulaires sont à éviter car elles augmentent la viscosité sanguine. En cas de symptômes sévères, des échanges transfusionnels ou leucophérèses permettent une diminution rapide du taux de globules blancs et une amélioration des symptômes [12]. Cette amélioration est transitoire mais permet d’attendre l’efficacité du traitement étiologique spécifique de l’hémopathie.

Anomalies de la coagulation

Thromboses

Les enfants atteints d’un cancer sont exposés au risque de thrombose. Il peut s’agir de thromboses veineuses localisées au niveau des membres inférieurs, du pelvis, du système cave supérieur ou des sinus veineux cérébraux, ainsi que de thromboses artérielles.

La pathogénie des thromboses au cours des cancers est multifactorielle :

• Il existe une hypercoagulabilité chez toutes les personnes atteintes de cancer, quel que soit leur âge. En effet, la présence d’une tumeur stimule, par son action sur les macrophages, l’expression du facteur tissulaire et la libération de cytokines procoagulantes [13]. Chez l’enfant, c’est essentiellement au cours des leucémies et des tumeurs solides métastatiques que ces anomalies sont constatées.

• La présence d’un cathéter central entraîne une réduction du flux sanguin, provoque des altérations de l’endothélium vasculaire et favorise la formation de thromboses. Elles apparaissent rapidement après la pose du cathéter central et sont responsables au maximum d’un syndrome cave supérieur. Une thrombose doit être suspectée en cas de difficulté d’utilisation du cathéter (mauvais reflux), d’apparition d’une circulation veineuse collatérale thoracique ou d’œdème des extrémités. Cette complication reste fréquente et peu symptomatique. Une étude rétrospective récente sur la prévalence des thromboses du système veineux supérieur chez des enfants atteints de cancer et porteurs d’un cathéter central depuis 6 mois ou plus montre que 50 % ont une thrombose importante. La plupart des ces enfants étaient asymptomatiques [14].

• Certains traitements comme la L-asparaginase et l’acide tout trans-rétinoïque ATRA sont également pourvoyeurs de thromboses. La L-asparaginase est largement utilisée dans le traitement des LAL et des lymphomes T ou pré-B. Cet agent provoque une diminution de l’antithrombine III et du plasminogène et prédispose donc au risque de thrombose par son action pro-coagulante le plus souvent veineuse à localisation cérébrale (figure 1). D’autre part, elle peut induire des anomalies lipidiques responsables de thromboses.

• Enfin, une gêne au retour veineux par une volumineuse adénopathie ou une masse tumorale compressive favorise l’apparition de thromboses.

• Par ailleurs, dans une large étude européenne, 67 % des enfants atteints de LAL ayant fait une thrombose étaient porteurs de facteurs génétiques prédisposants [15]. Ces facteurs génétiques sont nombreux et doivent être recherchés, en particulier en cas d’antécédents familiaux de thrombose ou d’embolie chez des sujets jeunes :

– déficit en antithrombine III (AT III) de type I (quantitatif) ou II (qualitatif),

– déficit en protéine C, en protéine S libre (à rechercher en dehors de tout traitement par anti-vitamine K (AVK) et à distance de l’épisode thrombotique),

– résistance à la protéine C activée (RPCA) : elle serait associée à 50 % des maladies thrombo-emboliques familiales. Quatre-vingt pour cent des sujets ayant une RPCA ont la même anomalie moléculaire : présence du facteur V Leiden (substitution de l’arginine 506 par une glutamine),

– autres mutations : mutation G 20210A de la prothrombine, génotype TT 667 de la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR),

– concentration élevée de lipoprotéine Lpa.

* Présence d’anticorps antiphospholipides,

* Dys-fibrinogénémies.

L’échographie Doppler est le moyen le plus simple pour mettre en évidence les thromboses des membres inférieurs. Celles du système veineux supérieur sont visibles grâce à la tomodensitométrie avec injection de produit de contraste, de même que les thromboses intracrâniennes. La réalisation d’une échographie cardiaque est conseillée, en particulier avant l’ablation du cathéter afin d’éliminer un thrombus intracardiaque ou au niveau de l’extrémité distale du cathéter.

Aucune recommandation spécifique n’existe concernant la prise en charge thérapeutique des thromboses chez les enfants traités pour cancer. Une thrombolyse systémique par un activateur du plasminogène tissulaire en cas de thrombus récent menaçant peut être indiquée. En cas de thrombose chez un enfant devant recevoir un traitement par L-asparaginase, le protocole de chimiothérapie doit être poursuivi sous traitement anticoagulant. L’ablation du cathéter en cas de thrombus associé doit être systématiquement discutée.

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

La CIVD est un phénomène complexe correspondant à une activation anormale de la coagulation aboutissant à l’activation intravasculaire de la prothrombine en thrombine entraînant une diffusion du processus de transformation du fibrinogène en fibrine, avec consommation des facteurs de coagulation et, en réaction, une activation du système fibrinolytique. Ceci explique l’association, dans ce syndrome, de microthromboses à des manifestations hémorragiques. Les signes cliniques sont rares, sauf lors des prélèvements sanguins ou de la mise en place de cathéters centraux qui ont alors tendance à s’obstruer immédiatement. En pratique, on observe essentiellement des manifestations hémorragiques, liées à la thrombopénie et au déficit en facteurs de coagulation. D’autres thromboses peuvent se voir au niveau du cortex rénal ou au niveau pulmonaire responsable d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Du point de vue biologique peuvent coexister dans le plasma :

• des signes de consommation des facteurs de coagulation :

– un allongement du TCA par diminution du facteur VIII,

– une thrombopénie profonde,

– une fibrinopénie,

– une diminution possible des facteurs VII et X,

– et, plus rarement, la présence de schizocytes.

• des signes d’activation du système fibrinolytique :

– raccourcissement modéré du temps de lyse des euglobulines.

• et des témoins de la présence de monomères et de produits de dégradation de la fibrine : complexes solubles et D-dimères.

Le traitement de la CIVD est avant tout étiologique sauf dans les LAM 3 où la CIVD doit être corrigée avant l’instauration de la chimiothérapie. En effet, cette dernière, en provoquant une lyse des blastes, pourrait être responsable d’une aggravation de la CIVD. L’introduction du traitement par l’acide tout-transrétinoïque en début de traitement a permis d’améliorer le pronostic des LAM 3 en permettant une différenciation des blastes et une normalisation des concentrations en fibrinogène [18]. Le traitement de la CIVD est différent selon la situation clinique. En l’absence de syndrome hémorragique ou thrombotique, un traitement étiologique sera débuté sans tarder. En présence d’un syndrome hémorragique viscéral et/ou cutanéo-muqueux, le traitement étiologique s’associera à un traitement symptomatique : 

• correction de l’hypovolémie, de l’hypoxie et de l’acidose,

• transfusion de plasma frais congelé (PFC) surtout si le taux de prothrombine est inférieur à 25-30 % (10 à 15 ml/kg),

• transfusions plaquettaires en cas de thrombopénie inférieure à 50 000/mm³,

• éventuelle transfusion de fibrinogène,

• perfusion d’AT III surtout si le taux d’AT III est inférieur à 60 %, en particulier dans les CIVD liées à un sepsis (dose de charge de 40 à 100 UI/kg puis dose d’entretien de 40 à 100 UI/kg/j).

Tumeurs thoraciques asphyxiantes

Classiquement, il s’agit de la découverte d’un élargissement du médiastin sur la radiographie standard demandée soit à l’occasion d’un tableau respiratoire (toux, dyspnée d’effort, orthopnée), soit dans le bilan d’autres symptômes (adénopathies cervicales, altération de l’état général, masse abdominale) ou de manière systématique. Plus rarement, la tumeur peut comprimer les voies aériennes supérieures et entraîner une dyspnée par l’atteinte ORL (rhabdomyosarcome, lymphome amygdalien ou cervical). La gêne respiratoire peut être liée à la compression de la tumeur sur l’arbre trachéobronchique ou à la compression secondaires aux épanchements (pleuraux ou péricardiques).

En cas de détresse respiratoire, le diagnostic doit être fait rapidement pour pouvoir débuter le traitement par chimiothérapie le plus vite possible. Ce traitement comporte fréquemment une corticothérapie à forte dose souvent rapidement efficace sur les signes respiratoires et les épanchements. Cette corticothérapie administrée avant les prélèvements peut faussement négativer le bilan d’extension initial d’un lymphome.

La grande majorité des pathologies tumorales se révélant par un élargissement du médiastin (lymphomes T, lymphomes anaplasiques à grandes cellules ou maladie de Hodgkin, rares tumeurs germinales) ont un pronostic global bon (> 70 % de survie). La conduite à tenir initiale devant un enfant ayant une masse thoracique doit obéir à des règles de prudence simples mais rigoureuses permettant d’éviter les accidents asphyxiques aigus, principalement iatrogènes. L’objectif initial dans la prise en charge de ces enfants, qu’ils présentent ou non une détresse respiratoire, est d’arriver à obtenir un diagnostic cytologique ou histologique sans prendre de risque important vis-à-vis de la situation respiratoire.

Les éléments du bilan initial doivent tenir compte de plusieurs facteurs :

• En pédiatrie, une gêne respiratoire par atteinte primitive du parenchyme (lâcher de ballons, lymphangite métastatique) est rare. En cas de compression de l’arbre trachéobronchique, tout médicament modifiant la vigilance de l’enfant (N₂O, benzodiazépine, morphinique, anxiolytique) entraîne un risque majeur de bronchospasme et de majoration de la détresse respiratoire pouvant conduire, à l’extrême, à l’arrêt respiratoire.

• Les masses du médiastin postérieur sont rarement compressives sur les voies respiratoires. Néanmoins, en raison des risques de compression médullaire par les tumeurs en sablier, un examen neurologique précis doit être fait, avec, au moindre doute, un contrôle par une IRM de l’axe rachidien.

• La radiographie standard du thorax de face et de profil, l’échographie thoracique et la tomodensitométrie prudente (aucune sédation, position semi-assise respectée, surveillance médicale) sont les examens de débrouillage pour le diagnostic, l’évaluation du retentissement sur l’arbre respiratoire de la compression tumorale, l’aspect des séreuses, l’état des vaisseaux caves supérieurs.

Après le bilan clinique et radiologique initial, on peut donc différencier plusieurs situations : 

• Il n’existe pas (ou peu) de risque anesthésique (masse située dans le médiastin postérieur (neuroblastome, tumeur des gaines nerveuses), à partir de la paroi thoracique (tumeur d’Ewing, rhabdomyosarcome ou autres tumeurs mésenchymateuses, ostéosarcome plus rarement) et pas de signe radiologique de compression des voies aériennes (maladie de Hodgkin) : les examens diagnostiques sont programmés lors d’une courte anesthésie générale (AG).

• Il existe un risque anesthésique certain, en particulier lorsque la masse thoracique s’accompagne de compression trachéobronchique et/ou d’épanchements pleuraux ou péricardiques compressifs (figure 2). L’objectif est de minimiser les gestes agressifs en essayant d’obtenir le diagnostic sans recourir aux médicaments anesthésiants et/ou sédatifs.

En pratique, si l’enfant a une adénopathie périphérique ponctionnable (cervicale, inguinale ou axillaire) → cytoponction à l’aiguille fine de l’adénopathie sous crème Emla^®.

Sinon, s’il existe un épanchement pleural ponctionnable (de grande abondance ou accessible par échographie) → ponction (diagnostique et évacuatrice) de l’épanchement sous Emla^® en position semi-assise sous scope et saturomètre, si possible en présence d’un anesthésiste/réanimateur (risque de malaise vagal).

En l’absence d’adénopathie périphérique ou d’épanchement ponctionnable, myélogramme sous anesthésie locale (crème Emla^® pour les plans cutanés et Xylocaïne^® 1 % non adrénalinée pour le plan périosté).

Si le diagnostic n’a pu être fait par ces différents prélèvements, une concertation doit avoir lieu entre le pédiatre-oncologue, l’anesthésiste et le chirurgien thoracique, pour décider de l’attitude à tenir.

En période néonatale, le neuroblastome peut s’accompagner d’une hépatomégalie métastatique parfois majeure (stade 4S = syndrome de Pepper). Cette dernière peut être responsable, du fait de son volume, d’une défaillance multiviscérale (respiratoire, digestive, rénale, hépatique ou vasculaire) [19]. Les nourrissons atteints de ce syndrome doivent être surveillés attentivement, en service spécialisé, pour ne traiter, en raison des possibilités de régression spontanée fréquentes à cet âge, que ceux ayant des manifestations sévères ou une menace vitale (score de tolérance de Philadelphie).

Urgences neurologiques

Altérations aiguës de la conscience

En oncologie pédiatrique, des troubles de la conscience pouvant aller de la léthargie au coma aréactif, peuvent avoir des causes diverses regroupées dans le tableau 1 [20]. Une anamnèse soigneuse ainsi qu’un examen neurologique complet, en recherchant particulièrement les signes d’hypertension intracrânienne ou de localisation, permettront de déterminer, le plus souvent, l’étiologie précise.

En pratique, on peut proposer l’attitude suivante :

• en cas de signes d’hypertension intracrânienne :

– Intubation ventilation en cas d’altération sévère de la conscience,

– TDM cérébrale en urgence,

– Avis neurochirurgical en urgence, en cas de dilatation ventriculaire, pour éventuelle dérivation par ventriculocysternostomie ou dérivation ventriculaire externe. 

• en cas de suspicion d’infection :

• en cas de toxicité neurologique médicamenteuse :

– Méthotrexate : carboxypeptidase G2,

– Ifosfamide : bleu de méthylène,

– Morphinique : Nalaxone-Narcan^®.

Tumeur en sablier ou compression médullaire

L’existence d’une compression médullaire par une masse tumorale est une urgence diagnostique et thérapeutique afin de réduire les risque de séquelles neurologiques à long terme. Elle peut être le mode de révélation d’une tumeur mais peut survenir chez un enfant en cours de traitement. Cette complication survient dans 3 à 5 % des cancers de l’enfant. La compression médullaire peut être liée soit à une tumeur d’origine épidurale ou sous-arachnoïdienne, soit à une extension de voisinage d’une tumeur de localisation paravertébrale au travers des trous de conjugaison (tumeur en sablier). Les types de tumeurs les plus fréquemment responsables sont les tumeurs vertébrales d’Ewing et les neuroblastomes en sablier, siégeant alors principalement à l’étage thoracique.

Les signes cliniques révélateurs peuvent être insidieux : 

• douleurs dorsales évoluant sur plusieurs semaines ou mois, liées principalement à la tumeur primitive, de sorte que l’existence de douleurs dorsales chez un enfant atteint de cancer doit faire éliminer une compression médullaire. 

• des signes de dysfonction médullaire (anomalies sensitives à type de paresthésies des extrémités, déficit moteur plus ou moins complet et troubles sphinctériens).

Du point de vue thérapeutique, deux situations peuvent être individualisées :

• Enfant présentant un tableau de compression médullaire d’évolution rapide avec signes neurologiques présents :

• une chirurgie de décompression médullaire en urgence par laminectomie avec prélèvements tumoraux permettant une identification histologique de la tumeur,

• une radiothérapie localisée en cas de tumeur déjà connue avec radiosensibilité décrite,

• ou, assez souvent, une chimiothérapie à débuter en urgence.

• Enfant présentant un tableau de douleurs dorsales sans signe neurologique :

– Traitement étiologique par chimiothérapie et/ou radiothérapie. La chimiothérapie première est particulièrement indiquée chez les enfants présentant une compression médullaire en rapport avec une leucémie, un lymphome, un neuroblastome ou une tumeur d’Ewing.

Le pronostic neurologique des patients présentant une tumeur avec compression médullaire dépend de l’importance des signes neurologiques présents au diagnostic. Les patients qui sont ambulatoires au diagnostic le restent [21]. Alors que, chez l’adulte, l’existence d’une paraplégie au diagnostic est quasi définitive, chez l’enfant 50 % de ceux ayant une paraplégie au diagnostic de la tumeur pourront retrouver la possibilité de marcher [22].

Convulsions

Les convulsions surviennent assez fréquemment chez les enfants atteints de cancer. Elles peuvent représenter jusqu’à 60 % des consultations en neurologie pédiatrique [23].

Les étiologies sont diverses : 

• tumorale : tumeurs du système nerveux central, métastases cérébrales ou méningées, atteintes méningées des leucémies, hyperleucocytose, 

• médicamenteuse : toxicité intrathécale des injections de méthotrexate et de cytosine arabinoside, du méthotrexate haute dose, de la L-asparaginase ou du busulfan,

• irradiation du système nerveux central, radionécrose,

• infectieuse : virale, bactérienne, fungique, parasitaire,

• métabolique : SIADH,

• accidents vasculaires cérébraux par thrombose,

• biologiques : dosage du ionogramme sanguin, glycémie, calcémie, phosphorémie, urée, créatininémie, magnésémie, contrôle des fonctions hépatiques, hémostase,

• radiologiques : TDM ou IRM permettant de rechercher un processus expansif intracérébral, une hémorragie, des images en faveur d’une toxicité médicamenteuse,

• ponction lombaire avec analyse biochimique, cytologique, bactériologique et virale du LCR après avoir éliminé l’existence d’une masse cérébrale avec possibilité d’engagement,

• électroencéphalogramme.

En pratique :

• en première intention : benzodiazépines de type diazepam (Valium^®) : 0,2 à 0,5 mg/kg (max 10 mg) en IVL sur 20-30 mn ou 0,2 à 0,5 mg/kg (max 30 mg) en intrarectal. Après administration de Valium^® en intrarectal, un relais par clonazepam (Rivotril^®) IV peut être pris à la dose de 0,05 à 0,1 mg/kg/j,

• en cas de persistance des convulsions : phénytoine (Dilantin^®) : 10 à 20 mg/kg en IV bolus puis 1 à 2 mg/kg/mn en IV continue. Le phénobarbital (Gardénal^®) peut également être utilisé à la dose de 10 à 20 mg/kg en IV bolus puis 1 mg/kg/mn,

• traitement étiologique.

Urgences chirurgicales

Urgences orthopédiques

Les fractures pathologiques sont en rapport le plus souvent, chez l’enfant, avec une tumeur osseuse primitive (ostéosarcome, tumeur d’Ewing) et nécessitent une prise en charge antalgique et orthopédique en urgence. Néanmoins, une fracture pathologique peut se voir en cas de neuroblastome évolué avec métastases ostéo-médullaires. La morbidité associée à ces fractures est liée à l’immobilisation qu’elles entraînent : troubles trophiques cutanés, complications infectieuses pulmonaires ou urinaires. Le but du traitement va être de soulager la douleur par une immobilisation plâtrée et un traitement antalgique, ainsi que de retrouver le plus rapidement possible une certaine mobilité. La mise en place de matériel chirurgical est à proscrire en cas de tumeur primitivement osseuse en raison du risque de dissémination de la maladie au niveau des tissus mous. Les immobilisations externes (attelles, traction) sont à favoriser autant que faire se peut. La présence d’une fracture pathologique dans un ostéosarcome était considérée comme un élément de mauvais pronostic. Dans une étude récente, il a été montré que les patients avec un ostéosarcome et une fracture pathologique au diagnostic ou en cours de chimiothérapie néoadjuvante ont un risque plus élevé de rechute locale et un taux de survie plus faible que les patients ne présentant pas ce type de complications. Cependant, une attitude chirurgicale conservatrice du membre chez des patients sélectionnés ne paraît pas augmenter le risque de rechute locale et de décès [25].

Urgences viscérales

Rupture tumorale de néphroblastome

Le néphroblastome est une tumeur fragile qui peut se rompre en cas de traumatisme même minime. Deux situations doivent être individualisées :

• Découverte d’une tumeur rénale au cours d’une laparotomie réalisée en urgence pour des douleurs abdominales avec syndrome occlusif : si la tumeur est effectivement rompue dans le péritoine, il faut d’abord procéder au prélèvement du liquide péritonéal pour examen cytologique puis effectuer une urétéro-néphrectomie totale élargie et repérer par des clips en titane les zones contaminées par du tissu tumoral. Un examen anatomopathologique de la pièce opératoire doit être rapidement réalisé et l’enfant confié à une équipe d’oncologie pédiatrique.

• Chirurgie en urgence d’une tumeur rénale connue :

Syndrome occlusif

Un syndrome occlusif digestif est rare au diagnostic d’une tumeur, excepté dans les lymphomes de Burkitt qui peuvent se révéler par une invagination intestinale aiguë ou une compression digestive en rapport avec l’atteinte mésentérique. En dehors de ces situations, la chimiothérapie débutée en urgence, dès confirmation du diagnostic et après bilan d’extension, permettra le plus souvent de lever l’occlusion et de surseoir à une résection étendue de l’intestin. En cas de découverte per-opératoire d’une tumeur responsable d’un syndrome occlusif, il est préférable de ne faire qu’une simple biopsie de la lésion responsable et d’attendre les résultats anatomopathologiques plutôt que de tenter une exérèse large d’emblée, souvent très délabrante. Cette exérèse pourra éventuellement être secondairement proposée au besoin après réduction tumorale par la chimiothérapie.

En revanche, les occlusions en cours de traitement sont plus fréquentes. On distingue deux situations : 

• les occlusions organiques : occlusions sur bride chez un enfant déjà opéré, occlusions en rapport avec une compression locale (tumeur desmoplastique, rhabdomyosarcome, carcinose péritonéale), tumeurs pelviennes étendues (tumeurs germinales malignes), 

• les occlusions fonctionnelles (iléus paralytique) secondaires aux morphiniques ou aux vincalcaloïdes (Oncovin^®, Velbé^®).

En pratique, le traitement comprend : 

• une mise au repos digestif avec pose d’une sonde nasogastrique en cas de vomissements,

• un régime diététique avec médicaments laxatifs, voire lavements évacuateurs en cas d’occlusion fonctionnelle,

• l’intervention chirurgicale est à discuter en cas d’obstruction organique ne pouvant être rapidement levée par un traitement médical.

Obstructions urinaires

Les tumeurs pelviennes, comme les sarcomes rétro-péritonéaux ou vésico-prostatiques, les lymphomes ovariens, les tumeurs germinales malignes, les neuroblastomes, peuvent entraîner une compression voire une obstruction des voies urinaires basses et être responsables d’une oligurie ou anurie. Le dosage de la créatininémie permet d’apprécier le retentissement de cette obstruction sur la fonction rénale. Une exploration par échographie ou TDM permettra de localiser l’obstruction et de proposer un geste thérapeutique symptomatique à type de pose de sonde JJ par voie endoscopique ou de pyélostomie transcutanée. Le traitement spécifique de la tumeur par chirurgie, chimiothérapie et/ou radiothérapie permettra secondairement de lever l’obstruction de façon définitive.

Pneumothorax ou pneumomédiastin

Ces deux complications sont rares au diagnostic d’une tumeur. Cependant, certaines causes sont favorisantes comme les vomissements induits par la chimiothérapie, une perforation oesophagienne traumatique par une sonde nasogastrique, une fibrose pulmonaire secondaire à la radiothérapie ou à un traitement par bléomycine, une histiocytose de localisation pulmonaire ou encore des métastases pulmonaires d’ostéosarcome. Néanmoins, la cause la plus habituelle est iatrogène lors de la mise en place d’un cathéter central.

Parfois, les enfants sont asymptomatiques et le diagnostic sera effectué sur une radiographie de thorax demandée pour une autre raison. Le diagnostic de pneumothorax et de pneumo-médiastin se fait sur une simple radiographie mais la réalisation d’une TDM permettra d’en déterminer précisément la cause.

En pratique, le traitement comporte :

• une oxygénothérapie, parfois suffisante en cas de petit pneumothorax,

• une exsufflation à l’aiguille en cas de pneumothorax ou pneumomédiastin suffocant suivi de la pose d’un drain thoracique

• une symphyse pleurale mécanique ou chimique peut être discutée en cas de pneumothorax récidivant,

• le traitement de la cause est souvent nécessaire.

Hypertension artérielle et cancer

Relativement rare en pédiatrie en dehors des pathologies rénales, l’hypertension artérielle (HTA) est assez fréquente en oncologie pédiatrique et concerne spécifiquement quelques tumeurs comme les néphroblastomes, le neuroblastome, les tumeurs abdominales s’accompagnant d’une compression du pédicule vasculaire rénal, les phéochromocytomes et les tumeurs cérébrales dans le cadre d’un tableau d’hypertension intracrânienne (HIC). La prise en charge de cette HTA parfois menaçante passe par le traitement de la cause (chimiothérapie initiale en cas de néphroblastome ou de neuroblastome, dérivation ventriculaire en cas d’HIC), mais un traitement symptomatique antihypertenseur est nécessaire en cas d’HTA « confirmée » ou « menaçante » en attendant l’efficacité des traitements spécifiques. Les mécanismes de cette HTA peuvent être mixtes en cas de tumeurs abdominales : sécrétion de rénine liée à la compression du pédicule rénal et hypersécrétion de catécholamines en cas de tumeur neurogène (neuroblastome, phéochromocytome). Un traitement spécifique est nécessaire en cas d’HTA « confirmée » (PAS et/ou PAD > 97,5^ième p + 10 mmHg) [27]. Les médicaments les plus utilisés en pédiatrie sont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion IEC (Enalapril-Rénitec^®) et les inhibiteurs calciques (Nifedipine-Adalate^®). Ces traitements seront débutés en milieu hospitalier en se méfiant des sensibilités individuelles (risque d’hypotension à l’instauration du traitement) [28]. Il semble raisonnable de surveiller régulièrement la vascularisation rénale par échographie-Doppler lors de l’instauration des IEC en cas de compression ou d’étirement du pédicule vasculaire rénal (risque d’hypo-perfusion rénale).

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